Home / rune magick pdf / Journal Unair

Journal Unair - rune magick pdf



PATOFISIOLOGI, DIAGNOSIS DAN PENATALAKSANAAN RINOSINUSITIS KRONIK TANPA POLIP NASI PADA ORANG DEWASASelvianti, Irwan KristyonoDep/SMF Ilmu Kesehatan Telinga Hidung TenggorokBedah Kepala dan LeherFakultas Kedokteran Universitas Airlangga/RSUD Dr. Soetomo SurabayaPENDAHULUANRinosinusitis, istilah bagi suatu proses inflamasi yang melibatkan mukosa hidung dan sinus paranasal, merupakan salah satu masalah kesehatan yang mengalami peningkatan secara nyata dan memberikan dampak bagi pengeluaran finansial masyarakat.1,2 Rinitis dan sinusitis umumnya terjadi bersamaan, sehingga terminologi saat ini yang lebih diterima adalah rinosinusitis.1,2 Rinosinusitis dibagi menjadi kelompok akut, subakut dan kronik.2 Berdasarkan data dari National Health Interview Survey 1995, sekitar 17,4 % penduduk dewasa Amerika Serikat (AS) pernah mengidap sinusitis dalam jangka waktu 12 bulan.3 Dari survei yang dilakukan, diperkirakan angka prevalensi rinosinusitis kronik pada penduduk dewasa AS berkisar antara 13-16 %, dengan kata lain, sekitar 30 juta penduduk dewasa AS mengidap rinosinusitis kronik.1-4 Dengan demikian rinosinusitis kronik menjadi salah satu penyakit kronik yang paling populer di AS melebihi penyakit asma, penyakit jantung, diabetes dan sefalgia.2,4 Kennedy melaporkan pada tahun 1994 adanya peningkatan jumlah kunjungan pasien sinusitis kronik sebanyak 8 juta menjadi total 24 juta pertahun antara tahun 1989 dan 1992.5 Dari Kanada tahun 2003 diperoleh angka prevalensi rinosinusitis kronik sekitar 5 % dengan rasio wanita berbanding pria yaitu 6 berbanding 4 (lebih tinggi pada kelompok wanita).1,3 Berdasarkan penelitian divisi Rinologi Departemen THT-KL FKUI tahun 1996, dari 496 pasien rawat jalan ditemukan 50 % penderita sinusitis kronik.6 Dampak yang diakibatkan rinosinusitis kronik meliputi berbagai aspek, antara lain aspek kualitas hidup ( Quality of Life / QOL ) dan aspek sosioekonomi.1-4 Sejumlah konsensus, guidelines dan position papers yang mencakup epidemiologi, diagnosis dan penatalaksanaan rinosinusitis kronik mulai berkembang pada dekade ini.1 Pada tahun 2005 European Position Paper on Rhinosinusitis and Nasal Polyps (EP3OS) pertama kali dipublikasikan, dipelopori oleh European Academy of Allergology and Clinical Immunology (EAACI) dan diterima oleh European Rhinology Society.1 Pada tahun 2007, EPOS mengalami revisi seiring dengan meningkatnya perkembangan baru pada patofisiologi, diagnosis dan penatalaksanaan rinosinusitis dan polip nasi.1Diagnosis rinosinusitis kronik dibuat oleh berbagai bidang ilmu terkait termasuk didalamnya antara lain allergologist, otolaryngologist, pulmonologist, dokter umum dan lainnya, namun keseragaman definisi dan standar diagnosis rinosinusitis kronik belum tercapai.1 Mengingat luasnya cakupan ilmu terkait dengan rinosinusitis kronik, besarnya dampak kesehatan yang diakibatkan terutama bagi kelompok penduduk dewasa usia produktif namun disertai keterbatasan data yang ada, maka perlu dipelajari lebih jauh tentang rinosinusitis kronik tanpa polip nasi. Tujuan makalah ini dibuat adalah untuk menguraikan tentang patofisiologi, diagnosis dan penatalaksanaan rinosinusitis kronik tanpa polip nasi khususnya pada orang dewasa dengan berdasarkan pada makalah EP3OS 2007.DEFINISIJohnson dan Ferguson (1998) menyatakan bahwa karena mukosa kavum nasi dan sinus paranasal saling berhubungan sebagai satu kesatuan maka inflamasi yang terjadi pada kavum nasi biasanya berhubungan dengan inflamasi dalam sinus paranasal.7 Secara histologi, mukosa kavum nasi dan mukosa sinus mempunyai sejumlah kesamaan; mucous blanket sinus senantiasa berhubungan dengan kavum nasi dan pada studi dengan CT-Scan untuk common cold ditunjukkan bahwa mukosa kavum nasi dan sinus secara simultan mengalami proses inflamasi bersama-sama.8 Alasan lainnya karena sebagian besar penderita sinusitis juga menderita rinitis, jarang sinusitis tanpa disertai rinitis, gejala pilek, buntu hidung dan berkurangnya penciuman ditemukan baik pada sinusitis maupun rinitis.9 Fakta tersebut menunjukkan bahwa sinusitis merupakan kelanjutan dari rinitis, yang mendukung konsep “one airway disease” yaitu bahwa penyakit di salah satu bagian saluran napas akan cenderung berkembang ke bagian yang lain.9 Sejumlah kelompok konsensus menyetujui pernyataan tersebut sehingga terminologi yang lebih diterima hingga kini adalah rinosinusitis daripada sinusitis.7-11 Hubungan antara sinus paranasal dan kavum nasi secara lebih jelas dapat dilihat pada gambar 1 dibawah ini.Gambar 1. Hubungan antara sinus paranasal dan kavum nasi dan struktur yang terdapat pada kompleks ostiomeatal meatus medius.12Sejak tahun 1984 sampai saat ini telah banyak dikemukakan definisi rinosinusitis kronik tanpa polip nasi oleh para ahli, masing-masing dengan kriterianya, antara lain :5,7 Menurut Kennedy tahun 1993 (pada Konferensi Internasional Penyakit Sinus, Princeton New Jersey), sinusitis kronik adalah sinusitis persisten yang tidak dapat disembuhkan hanya dengan terapi medikamentosa, disertai adanya hiperplasia mukosa dan dibuktikan secara radiografik. Pada orang dewasa, keluhan dan gejala berlangsung persisten selama delapan minggu atau terdapat empat episode atau lebih sinusitis akut rekuren, masing-masing berlangsung minimal sepuluh hari, berkaitan dengan perubahan persisten pada CT-scan setelah terapi selama empat minggu tanpa ada pengaruh infeksi akutMenurut Task Force on Rhinosinusitis (TFR) 1996 disponsori oleh American Academy of Otolaryngology / Head and Neck Surgery (AAO-HNS), disebut rinosinusitis kronik bila rinosinusitis berlangsung lebih dari dua belas minggu dan diagnosa dikonfirmasi dengan kompleks faktor klinis mayor dan minor dengan atau tanpa adanya hasil pada pemeriksaan fisik. Tabel 1 menunjukkan faktor klinis mayor dan minor yang berkaitan dengan diagnosis rinosinusitis kronik. Bila ada dua atau lebih faktor mayor atau satu faktor mayor disertai dua atau lebih faktor minor maka kemungkinan besar rinosinusitis kronik. Bila hanya satu faktor mayor atau hanya dua faktor minor maka rinosinusitis perlu menjadi diferensial diagnosa. Tabel 1. Faktor-faktor yang berkaitan dengan diagnosis rinosinusitis kronik, terdiri dari faktor mayor (utama) dan faktor minor (pelengkap).7Major factorsMinor factorsFacial pain, pressure (alone does not constitute a suggestive history for rhinosinusitis in absence of another major symptom)Facial congestion, fullness Nasal obstruction/blockageNasal discharge/ purulence/ discolored nasal drainageHyposmia/anosmiaPurulence in nasal cavity on examinationFever (acute rhinosinusitis only) in acute sinusitis alone does not constitute a strongly supportive history for acute in the absence of another major nasal symptom or signHeadacheFever (all nonacute)HalitosisFatigue Dental painCoughEar pain/pressure/fullness Definisi rinosinusitis kronik terbaru dinyatakan dalam makalah EP3OS tahun 2007 yaitu suatu inflamasi pada (mukosa) hidung dan sinus paranasal, berlangsung selama dua belas minggu atau lebih disertai dua atau lebih gejala dimana salah satunya adalah buntu hidung (nasal blockage / obstruction / congestion) atau nasal discharge (anterior / posterior nasal drip) :1± nyeri fasial / pressure± penurunan / hilangnya daya penciumandan dapat di dukung oleh pemeriksaan penunjang antara lainEndoskopik, dimana terdapat : polip atau sekret mukopurulen yang berasal dari meatus medius dan atau udem mukosa primer pada meatus mediusCT – scan : perubahan mukosa pada kompleks ostiomeatal dan atau sinus paranasal.Berdasarkan definisi yang terakhir, dapat dilihat bahwa rinosinusitis dapat dibedakan lagi menjadi kelompok dengan polip nasi dan kelompok tanpa polip nasi. EP3OS 2007 menyatakan bahwa rinosinusitis kronik merupakan kelompok primer sedangkan polip nasi merupakan subkategori dari rinosinusitis kronik.5,7,11 Alasan rasional rinosinusitis kronik dibedakan antara dengan polip dan tanpa polip nasi berdasarkan pada beberapa studi yang menunjukkan adanya gambaran patologi jaringan sinus dan konka media yang berbeda pada kedua kelompok tersebut.11Pembahasan pada makalah ini akan dikhususkan pada rinosinusitis kronik tanpa disertai polip nasi yang terjadi pada orang dewasa.ETIOLOGI, PATOFISIOLOGI DAN HISTOPATOLOGISenior dan Kennedy (1996) menyatakan bahwa: “ Kesehatan sinus setiap orang bergantung pada sekresi mukus yang normal baik dari segi viskositas, volume dan komposisi; transport mukosiliar yang normal untuk mencegah stasis mukus dan kemungkinan infeksi; serta patensi kompleks ostiomeatal untuk mempertahankan drainase dan aerasi. “ 13,14Kompleks ostiomeatal (KOM) merupakan tempat drainase bagi kelompok sinus anterior (frontalis, ethmoid anterior dan maksilaris) dan berperan penting bagi transport mukus dan debris serta mempertahankan tekanan oksigen yang cukup untuk mencegah pertumbuhan bakteri. Obstruksi ostium sinus pada KOM merupakan faktor predisposisi yang sangat berperan bagi terjadinya rinosinusitis kronik.14 Namun demikian, kedua faktor yang lainnya juga sangat berperan bagi terjadinya rinosinusitis kronik. Interupsi pada satu atau lebih faktor diatas akan mempengaruhi faktor lainnya dan kemudian memicu terjadinya kaskade yang berkembang menjadi rinosinusitis kronik dengan perubahan patologis pada mukosa sinus dan juga mukosa nasal, seperti yang tergambar pada gambar 2 dibawah ini.14Gambar 2. Siklus patologis rinosinusitis kronik, perubahan pada salah satu faktor akan mengakibatkan terjadinya proses yang berkelanjutan dengan hasil akhirnya adalah rinosinusitis kronik.14Etiologi rinosinusitis akut dan rinosinusitis kronik berbeda secara mendalam. Pada rinosinusitis akut, infeksi virus dan bakteri patogen telah ditetapkan sebagai penyebab utama.2,14 Namun sebaliknya, etiologi dan patofisiologi rinosinusitis kronik bersifat multifaktorial dan belum sepenuhnya diketahui; rinosinusitis kronik merupakan sindrom yang terjadi karena kombinasi etiologi yang multipel. Ada beberapa pendapat dalam mengkategorikan etiologi rinosinusitis kronik. Berdasarkan EP3OS 2007, faktor yang dihubungkan dengan kejadian rinosinusitis kronik tanpa polip nasi yaitu “ciliary impairment, alergi, asma, keadaan immunocompromised, faktor genetik, kehamilan dan endokrin, faktor lokal, mikroorganisme, jamur, osteitis, faktor lingkungan, faktor iatrogenik, H.pylori dan refluks laringofaringeal”.1 Publikasi Task Force (2003) menyatakan bahwa rinosinusitis kronik merupakan hasil akhir dari proses inflamatori dengan kontribusi beberapa faktor yaitu “faktor sistemik, faktor lokal dan faktor lingkungan”. 2,14 Berdasarkan ketiga kelompok tersebut, maka faktor etiologi rinosinusitis kronik dapat dibagi lagi menjadi berbagai penyebab secara spesifik, ini dapat dilihat pada tabel 2 berikut.2,14 James Baraniuk (2002) mengklasifikasikan bermacam kemungkinan patofisiologi penyebab rinosinusitis kronik menjadi rinosinusitis inflamatori (berdasarkan tipe infiltrat selular yang predominan) dan rinosinusitis non inflamatori (termasuk disfungsi neural dan penyebab lainnya seperti hormonal dan obat).15 Rinosinusitis inflamatori kemudian dibagi lagi berdasarkan tipe infiltrasi selular menjadi jenis eosinofilik, neutrofilik dan kelompok lain.15 Tabel 2. Faktor etiologi rinosinusitis kronik, dikelompokkan masing-masing berdasarkan faktor genetik/fisiologik, lingkungan dan struktural.2 Genetic/PhysiologicFactorsEnvironmental FactorsStructural FactorsAirway hyperreactivityAllergySeptal deviationImmunodeficiencySmokingConcha bullosaAspirin sensitivityIrritants/pollutionParadoxic middle turbinateCiliary dysfunctionVirusesHaller cellsCystic fibrosisBacteriaFrontal cellsAutoimmune diseaseFungiScarringGranulomatous disordersStressBone inflammationCraniofacial anomaliesForeign bodiesDental diseaseMechanical traumaBarotraumaFaktor Genetik / FisiologikHipereaktivitas saluran napas (asma) merupakan faktor yang berperan bagi rinosinusitis kronik, banyak penelitian menemukan ada asosiasi yang kuat antara asma dengan rinosinusitis kronik.1,2 Identifikasi gen ADAM-33 (disintegrin dan metaloprotease 33) pada pasien asma semakin memperkuat kemungkinan adanya hubungan tersebut.2 Imunodefisiensi (bawaan atau dapatan) juga berperan terhadap rinosinusitis kronik. Penelitian Chee dkk (2001) menunjukkan bahwa pada keadaan level imunoglobulin (IgG, IgA, IgM) yang rendah dan kurangnya fungsi sel limfosit T, maka kejadian sinusitis yang refrakter cenderung meningkat.1,2 Defisiensi IgG adalah yang paling sering menjadi penyebab bagi rinosinusitis kronik.2,14 Pada individu dengan HIV, rinosinusitis sering terjadi (38-68 %) dengan klinis yang lebih berat namun resisten terhadap terapi.1,2,16 Garcia-Rodriques dkk (1999) melaporkan adanya korelasi kuat antara jumlah sel CD4+ dengan probabilitas rinosinusitis.1 Juga disebutkan bahwa organisme atipikal seperti Aspergilus spp, Pseudomonas aeruginosa dan mikrosporidia sering diisolasi dari sinus penderita dan neoplasma seperti Limfoma Non Hodgkin dan sarkoma Kaposi dapat menjadi faktor penyebab gangguan sinonasal pasien HIV-AIDS.1,16 Keadaan hiperimun seperti pada sindroma vaskulitis Churg-Strauss dan sindroma Job dapat juga menjadi predisposisi bagi rinosinusitis kronik.2,14 Keadaan autoimun lain yang juga berhubungan dengan rinosinusitis kronik adalah sistemik lupus eritematosus, polikondritis relaps dan sindroma Sjogren. Sindroma Samter dimana terdapat polip nasi, asma bronkial dan intoleransi aspirin merupakan suatu kondisi dengan etiologi yang tidak jelas namun mempunyai hubungan dengan rinosinusitis onset dini.1,2,14 Kelainan bawaan seperti kistik fibrosis, sindroma Young, sindroma Kartagener atau diskinesia siliar primer, berkaitan dengan klirens mukosiliar sinus yang abnormal sehingga menyebabkan timbulnya rinosinusitis kronik. Wang dkk (2000) menemukan adanya mutasi gen pada pasien kistik fibrosis yang mengarah pada terjadinya rinosinusitis kronik.2 Pada diskinesia siliar primer dan sindroma Kartagener, terjadi disfungsi siliar yang menjadi faktor penyebab rinosinusitis. 1,2,14,16Rinosinusitis juga sering ditemukan pada kelainan granulomatosis seperti sarkoidosis dan granulomatosis Wegener. Pada keadaan ini, terjadi respon inflamasi kronik diikuti dengan perubahan jaringan lokal yang bervariasi tingkat berat ringannya dari destruksi silia dan kelenjar mukus sampai destruksi jaringan lokal.1,2,14Faktor LingkunganHubungan antara rinitis alergi dengan rinosinusitis telah banyak dipelajari dan tercatat walaupun hubungan kausal belum dapat ditegakkan secara pasti.2 Pada pasien dengan rinosinusitis kronik, prevalensi rinitis alergi berkisar antara 25-50 %.2 Pada pasien yang menjalani operasi sinus, prevalensi hasil test kulit positif berkisar antara 50-84 %, mayoritas (60%) dengan sensitivitas multipel.1,2,14 Namun bagaimana alergi bisa mengakibatkan rinosinusitis kronik, hingga hari ini belum diketahui secara jelas. Stammberger 1991 menyatakan bahwa: ‘udem mukosa nasal pada pasien rinitis alergi yang terjadi pada ostium sinus dapat mengurangi ventilasi bahkan mengakibatkan obstruksi ostium sinus sehingga mengakibatkan retensi mukus dan infeksi’.1 Namun hal ini lebih mengarah kepada rinosinusitis akut sedangkan sejauh mana perkembangan dan persistensi keadaan ini memberikan pengaruh bagi rinosinusitis kronik, hingga kini belum dapat dijelaskan.1,16Faktor iritan dan polutan banyak memberikan implikasi bagi perkembangan rinosinusitis kronik, antara lain : asap rokok, debu, ozon, sulfur dioksida, komponen volatil organik, dll.1,2,14 Bahan polutan ini bertindak sebagai iritan nasal mengakibatkan kekeringan dan inflamasi lokal diikuti influks neutrofil. Sebagai tambahan, asap rokok juga menyebabkan kelainan siliar sekunder dengan defek mikrotubular primer.14Peranan virus dalam menyebabkan rinosinusitis kronik belum sepenuhnya jelas. Pada studi epidemiologik skala besar, Gable dkk (1994) menemukan peningkatan insiden rinosinusitis kronik selama musim infeksi saluran pernapasan atas. Sedangkan studi yang melibatkan manusia dan hewan, menunjukkan bahwa virus menyebabkan perubahan morfologis dan fungsional multipel pada sel epitel nasal, termasuk peningkatan pelepasan sel epitel, pemendekan silia, berkurangnya frekuensi gerakan silia serta penurunan klirens mukosiliar.2 Adenovirus dan RSV (respiratory syncytial virus) didapatkan pada pasien rinosinusitis kronik yang menjalani operasi sinus endoskopik.16,17Walau ada hipotesis bahwa rinosinusitis kronik berkembang dari rinosinusitis akut, namun sejauh ini hal tersebut belum dapat dibuktikan.1 Gambaran bakteriologi rinosinusitis kronik pada kenyataannya berbeda dengan rinosinusitis akut.2,13 Pada rinosinusitis kronik, kuman yang predominan adalah S.aureus, Stafilokakus koagulase negatif, bakteri anaerob dan gram negatif. Sedangkan pada rinosinusitis akut, kuman predominan antara lain S.pneumoniae, H.influenzae dan M.catarrhalis.1,13,15 Beberapa penelitian retrospektif dan prospektif telah dilakukan untuk menilai bakteri penyebab rinosinusitis kronik baik pada orang dewasa maupun anak.14 Pada orang dewasa, gambaran kuman umumnya polimikrobial baik gram positif maupun gram negatif, aerob dan anaerob.1,14,17 Kuman aerob yang terisolasi berkisar antara 50-100 % sedangkan kuman anaerob berkisar antara 0-100 %.1,17 Kuman anaerob banyak terdapat pada infeksi sekunder akibat masalah gigi.1 Bakteri biofilm diperkirakan juga menjadi salah satu penyebab persistensi rinosinusitis kronik.2,14 Biofilm merupakan suatu matriks kompleks polisakarida yang disintesis oleh bakteri dan bertindak sebagai protektor lingkungan mikro bagi koloni bakteri. Keberadaan biofilm membantu menjelaskan adanya bentuk rinosinusitis kronik yang refrakter walaupun telah diberi terapi antimikroba poten.2,14 Cryer dkk (2004) berhasil mengidentifikasi bakteri biofilm dari mukosa sinus yang terinfeksi Pseudomonas aeruginosa, dengan mikroskop elektron.2,14 Biofilm juga ditemukan pada otitis media, kolesteatoma dan tonsilitis.1 Peranan bakteri anaerob pada rinosinusitis kronik telah ditunjukkan pada berbagai studi yang dilakukan oleh Nord (1995).17 Kemampuan potensial bakteri aerob dan anaerob memproduksi beta laktamase untuk melindungi organisme yang suseptibel terhadap penisilin ditunjukkan oleh Brook dkk (1996).13,17 Resistensi kuman Streptocossus pneumoniae penghasil protein pengikat penisilin berkisar antara 28 hingga 44 %.9,13 Para peneliti berpendapat bahwa bakteri dapat secara langsung bertindak mengaktifkan kaskade inflamatori, disamping fungsi tradisional mereka yang berlaku sebagai agen infeksius.2,8,14 Pada individu yang suseptibel, bakteri superantigen seperti staphylococcal enterotoxin dapat langsung mengaktifkan sel limfosit T melalui jalur aktivasi sel T dengan mekanisme antigen presenting cell.2,8,14 Istilah superantigen digunakan untuk menjelaskan kemampuan bakteri (S.aureus dan S.pyogenes) memproduksi partikel yang dapat mengaktifkan sejumlah besar suppopulasi sel T (berkisar antara 5–30 %) yang kontras dengan antigen topikal konvensional (kurang dari 0,01 %).8,14 Pada jalur tradisional, antigen difagosit oleh APC (antigen presenting cell), terdegradasi menjadi sejumlah fragmen peptida yang kemudian diproses pada permukaan sel setelah berikatan dengan reseptor MHC (major histocompatibility complex) kelas II, selanjutnya akan dikenal oleh sel limfosit T yang kompatibel dan dimulailah respon inflamasi.8,14 Superantigen mempunyai kemampuan memintas proses diatas, langsung berikatan dengan permukaan domain HLA-DR alpha pada MHC kelas II dan domain V beta pada reseptor sel T. Selanjutnya terjadi stimulasi ekspresi masif IL-2, kemudian IL-2 menstimulasi produksi sitokin lainnya seperti TNF-α, IL-1, IL-8 dan PAF (platelet activating factor) yang memicu terjadinya respon inflamasi.14 Selain itu, superantigen juga bertindak sebagai antigen tradisional yang menstimulasi produksi antibodi superantigen.8,14 Hipotesis Schubert (2001) menyatakan bahwa potensi bakteri superantigen disertai persistensi mikroba, produksi superantigen dan respon sel limfosit T merupakan komponen fundamental yang menyatukan berbagai kelainan kronik mukosa respiratorik tipe eosinofilik-limfositik pada patogenesis rinosinusitis kronik.8Ponikau dkk (1999) mendapatkan 96 % kultur jamur positif pada 210 pasien rinosinusitis kronik.1,2 Beberapa penelitian yang dilakukan menunjukkan bahwa spesies jamur memberikan bentuk yang bervariasi pada rinosinusitis kronik, dari yang non invasif sampai yang invasif.1,12,14,16 Bentuk rinosinusitis karena jamur antara lain: sinusitis fungal invasif baik dalam bentuk acute-fulminant maupun chronic-indolent (biasanya terjadi pada penderita immunocompromized), fungal ball (pembentukan massa berbentuk bola) dan rinosinusitis alergi fungal / AFS (allergic fungal rhinosinusitis) sebagai bentuk reaksi hipersensitivitas terhadap antigen fungal.1,12,14,16,17 AFS ditandai dengan pembentukan musin, reaksi inflamasi tanpa diperantarai IgE, eosinofilia disertai peningkatan IL-5 dan IL-13.1,2,12,14,16,17Faktor StrukturalMukosa cavum nasi dan sinus paranasal memproduksi sekitar satu liter mukus per hari, yang dibersihkan oleh transport mukosiliar. Obstruksi ostium sinus KOM akan mengakibatkan akumulasi dan stagnasi cairan, membentuk lingkungan yang lembab dan suasana hipoksia yang ideal bagi pertumbuhan kuman patogen.1,2 Obstruksi KOM dapat disebabkan oleh berbagai kelainan anatomis seperti deviasi septum, konka bulosa, sel Haier (ethmoidal infraorbital), prosesus unsinatus horizontal, skar akibat bekas operasi dan anomali kraniofasial.1,2,9,13,14,16Perubahan tulang (ethmoid dan maksila) yang terjadi pada rinosinusitis kronik telah lama diamati secara klinis, radiografik dan histologik.8 Beberapa studi menunjukkan bahwa ‘perubahan osteitis’ dimulai dari meningkatnya vaskularisasi, infiltrasi proses inflamasi dan selanjutnya terjadi fibrosis pada sistem kanal Haversian.1,2,8,13,14 Histomorfometri menunjukkan peningkatan jumlah sel inflamatori dan turnover tulang, seperti yang terdapat pada osteomielitis. Pada CT-scan terlihat adanya peningkatan densitas tulang dan penebalan tulang iregular. Penebalan tulang iregular yang terjadi merupakan tanda adanya proses inflamasi pada tulang yang berpengaruh pada inflamasi mukosa.1,2,8,13,14 Inflamasi memegang peranan penting dalam patogenesis rinosinusitis kronik.13 Fase inisial yang paling penting bagi terjadinya rinosinusitis kronik adalah iritasi mukosa.17 Gambaran skematik dibawah (gambar 3) menunjukkan alterasi potensial pada mukosa nasal yang terjadi setelah terpapar oleh bakteri, virus, alergen, polusi udara, superantigen maupun jamur. Semua itu mengakibatkan peningkatan ICAM-1 (intercellullar adhesion molecule 1) dan sitokin lainnya. Molekul HLA-DR (human leukocyte antigen DR) pada permukaan epitelial ikut meningkat, selanjutnya memegang peranan pada respon imun spesifik melalui sel TH1 dan TH2 untuk kemudian melepaskan berbagai sitokin spesifik. GM-CSF (granulocyte-macrophage-colony stimulating factor), IL-8 dan TNF-α (tumor necrosing factor alpha) ikut dilepaskan yang kemudian memberikan efek kepada sel makrofag, mastosit, eosinofil dan neutrofil. Interferon gamma yang dilepaskan sel TH1 juga ikut meningkatkan produksi ICAM-1 pada permukaan sel epitel respiratorik.17 Gambaran histopatologi mukosa rinosinusitis kronik menunjukkan adanya penebalan dasar membran sel, hiperplasia sel goblet, udem subepitelial dan infiltrasi sel mononuklear.1,13 Proses inflamasi pada rinosinusitis dibagi menjadi golongan inflamasi infeksius dan golongan inflamasi noninfeksius.13 Inflamasi infeksius umumnya terjadi pada rinosinusitis akut sedangkan pada rinosinusitis kronik terjadi inflamasi noninfeksius.13Pada berbagai penelitian yang dilakukan ditemukan sel-sel inflamatori dan mediator rinosinusitis kronik.1,9,13 Dibawah ini akan dijabarkan berbagai sel inflamasi dan mediator yang ditemukan pada rinosinusitis kronik. Gambar 3. Skema perubahan sel epitel respiratorik yang terjadi setelah terpapar benda asing, diikuti berbagai proses yang melibatkan sel limfosit TH1 dan TH2, menghasilkan pelepasan sitokin dan mempengaruhi sel-sel fagosit.17Sel inflamasi rinosinusitis kronik :1,13,17LimfositSel T terutama CD4+ sel T helper, berperan pada proses inisiasi dan regulasi inflamasiEosinofilLevel eosinofil marker (eosinofil, eotaksin, eosinofil kationik protein / ECP) pada rinosinusitis kronik tanpa polip nasi lebih rendah bila dibandingkan dengan pada polip nasi, juga infiltrasi sel eosinofil dan sel plasma pada rinosinusitis kronik tanpa polip nasi berbeda dengan pada polip nasi.Makrofag (sel CD68+)Peningkatan makrofag pada rinosinusitis dengan polip nasi dan tanpa polip nasi menunjukkan perbedaan dalam bentuk fenotip yang ada.MastositPeningkatan mastosit berhubungan dengan proses inflamasi yang terjadi pada rinosinusitis kronik.NeutrofilPeningkatan neutrofil terjadi melalui pengaktifan IL-8 pada proses inflamasi rinosinusitis kronik.Mediator inflamasi rinosinusitis kronik :1,8,13,14,17SitokinIL-3, IL-5, IL-6, IL-8 menunjukkan peningkatan pada rinosinusitis kronik tanpa polip nasi. Kadar IL-5 pada kelompok tanpa polip nasi masih lebih rendah bila dibandingkan dengan kelompok dengan polip nasi. Rinosinusitis tanpa polip nasi mempunyai karakteristik yaitu polarisasi TH1 dengan level IFN-γ dan TGF-β yang tinggi; sedangkan pada rinosinusitis kronik dengan polip nasi menunjukkan polarisasi TH2 dengan level IL-5 dan IgE yang meningkat. Peningkatan TLR2 (toll-like receptor 2) dan sitokin proinflamatori (RANTES / Regulated on Activation, normal T-cell expressed and secreted dan GM-CSF / granulocyte-monocyte colony stimulating factor) juga ditemukan pada keadaan ini.KemokinEkspresi kemokin berbeda pada rinosinusitis kronik atopi (peningkatan sel CCR4+ dan EG2+) dan yang non atopi (penurunan sel CCR5+). Kemokin lain yang meningkat yaitu GRO-α (growth-related oncogene alpha) dan GCP-2 (granulocyte chemotactic protein-2).Molekul adhesiMeningkatnya ligan L-selektin endotelial berkorelasi dengan tingkat keparahan inflamasi yang terjadi.EicosanoidTerdapat peningkatan: COX-2 mRNA, PGE2, 15-Lipooksigenase, LipoksinA, LTC4 sintase, 5-Lipooksigenase mRNA, peptida-LT, EP1 dan EP3.Metaloproteinase dan TGF-βLevel TGF-β1 meningkat signifikan dibanding dengan kelompok polip nasi, disertai dengan peningkatan MMP-9 dan TIMP-1.ImunoglobulinIgE meningkat pada pasien rinosinusitis kronik alergik, fungal dan eosinofilik. IgG antibodi terhadap golongan fungal juga menunjukkan peningkatan. IgG spesifik fungal (IgG3) dan IgA menunjukkan peningkatan pada kondisi ‘sinusitis alergik fungal’. Nitrit oksida (NO)Sel epitel pada rinosinusitis kronik menunjukkan ekspresi TLR-4 dan iNOS yang kuat dibandingkan kontrol, sedangkan pada kelompok rinosinusitis kronik yang telah mendapat terapi kortikosteroid nasal menunjukkan peningkatan nNO.NeuropeptidaInflamasi neurogenik memegang peranan bagi manifestasi klinis rinosinusitis kronik. Level CGRP (sensoris trigeminal) dan VIP (parasimpatis) pada saliva meningkat signifikan pada pasien rinosinusitis kronik alergik.MusinMusin merupakan komponen utama dari mukus, jenis musin yang meningkat pada rinosinusitis kronik antara lain MUC5AC, MUC5B dan MUC8.Mediator lain :VEGF (vascular endothelial-cell growth factor), diproduksi oleh mukosa hidung dan sinus paranasal, berkaitan dengan kondisi hipoksia yang terjadi pada rinosinusitis.SP-A (surfactant protein A), juga meningkat pada mukosa pasien rinosinusitis kronik..DIAGNOSISBerdasarkan definisi rinosinusitis kronik tanpa polip nasi menurut TFR 1996, terdapat faktor klinis/ gejala mayor dan minor yang diperlukan untuk diagnosis.1,2,12,17,18 Selanjutnya menurut Task Force on Rhinosinusitis (TFR) 2003, ada tiga kriteria yang dibutuhkan untuk mendiagnosis rinosinusitis kronik, berdasarkan penemuan pada pemeriksaan fisik seperti ditampilkan pada tabel 3.2 Diagnosis klinik ditegakkan berdasarkan anamnesis, pemeriksaan fisik dan pemeriksaan penunjang meliputi transiluminasi, pemeriksaan radiologi, endoskopi nasal, CT-scan dan lainnya.Tabel 3. Kriteria diagnosis rinosinusitis kronik terdiri dari durasi dan pemeriksaan fisik. Bila hanya ditemukan gambaran radiologis namun tanpa klinis lainnya maka diagnosis tidak dapat ditegakkan.2 REQUIREMENTS FOR DIAGNOSIS OF CHRONIC RHINOSINUSITIS (2003 TASK FORCE)Duration Physical findings (on of the following must be present)>12 weeks of continuous symptoms (as described by 1996 Task Force) or physical findings Discolored nasal discharge, polyps, or polypoid swelling on anterior rhinoscopy (with decongestion) or nasal endoscopy Edema or erythema in middle meatus on nasal endoscopy Generalized or localized edema, erythema, or granulation tissue in nasal cavity. If it does not involve the middle meatus, imaging is required for diagnosis Imaging confirming diagnosis (plain filmsa or computerized tomography)bDiagnosis rinosinusitis kronik tanpa polip nasi (pada dewasa) berdasarkan EP3OS 2007 ditegakkan berdasarkan penilaian subyektif, pemeriksaan fisik dan pemeriksaan penunjang lainnya.1 Penilaian subyektif berdasarkan pada keluhan, berlangsung lebih dari 12 minggu:1Buntu hidung, kongesti atau sesakSekret hidung / post nasal drip, umumnya mukopurulenNyeri wajah / tekanan, nyeri kepala danPenurunan / hilangnya penciumanPemeriksaan fisik yang dilakukan mencakup rinoskopi anterior dan posterior.1 Yang menjadi pembeda antara kelompok rinosinusitis kronik tanpa dan dengan nasal polip adalah ditemukannya jaringan polip / jaringan polipoid pada pemeriksaan rinoskopi anterior.Pemeriksaan penunjang yang dilakukan antara lain endoskopi nasal, sitologi dan bakteriologi nasal, pencitraan (foto polos sinus, transiluminasi, CT-scan dan MRI), pemeriksaan fungsi mukosiliar, penilaian nasal airway, fungsi penciuman dan pemeriksaan laboratorium.1 AnamnesisAnamnesis yang cermat dan teliti sangat diperlukan terutama dalam menilai gejala-gejala yang ada pada kriteria diatas, mengingat patofisiologi rinosinusitis kronik yang kompleks. Adanya penyebab infeksi baik bakteri maupun virus, adanya latar belakang alergi atau kemungkinan kelainan anatomis rongga hidung dapat dipertimbangkan dari riwayat penyakit yang lengkap.18 Informasi lain yang perlu berkaitan dengan keluhan yang dialami penderita mencakup durasi keluhan, lokasi, faktor yang memperingan atau memperberat serta riwayat pengobatan yang sudah dilakukan.2 Beberapa keluhan/gejala yang dapat diperoleh melalui anamnesis dapat dilihat pada tabel 1 pada bagian depan. Menurut EP3OS 2007, keluhan subyektif yang dapat menjadi dasar rinosinusitis kronik adalah:Obstruksi nasalKeluhan buntu hidung pasien biasanya bervariasi dari obstruksi aliran udara mekanis sampai dengan sensasi terasa penuh daerah hidung dan sekitarnyaSekret / discharge nasalDapat berupa anterior atau posterior nasal dripAbnormalitas penciumanFluktuasi penciuman berhubungan dengan rinosinusitis kronik yang mungkin disebabkan karena obstruksi mukosa fisura olfaktorius dengan / tanpa alterasi degeneratif pada mukosa olfaktoriusNyeri / tekanan fasialLebih nyata dan terlokalisir pada pasien dengan rinosinusitis akut, pada rinosinusitis kronik keluhan lebih difus dan fluktuatif.Selain untuk mendapatkan riwayat penyakit, anamnesis juga dapat digunakan untuk menentukan berat ringannya keluhan yang dialami penderita. Ini berguna bagi penilaian kualitas hidup penderita. Ada beberapa metode/test yang dapat digunakan untuk menilai tingkat keparahan penyakit yang dialami penderita, namun lebih sering digunakan bagi kepentingan penelitian, antara lain dengan SNOT-20 (sinonasal outcome test), CSS (chronic sinusitis survey) dan RSOM-31 (rhinosinusitis outcome measure)1,2,11Pemeriksaan FisikRinoskopi anterior dengan cahaya lampu kepala yang adekuat dan kondisi rongga hidung yang lapang (sudah diberi topikal dekongestan sebelumnya)1,2,18 Dengan rinoskopi anterior dapat dilihat kelainan rongga hidung yang berkaitan dengan rinosinusitis kronik seperti udem konka, hiperemi, sekret (nasal drip), krusta, deviasi septum, tumor atau polip.18Rinoskopi posterior bila diperlukan untuk melihat patologi di belakang rongga hidung.18Pemeriksaan PenunjangTransiluminasi, merupakan pemeriksaan sederhana terutama untuk menilai kondisi sinus maksila. Pemeriksaan dianggap bermakna bila terdapat perbedaan transiluminasi antara sinus kanan dan kiri.18Endoskopi nasal, dapat menilai kondisi rongga hidung, adanya sekret, patensi kompleks ostiomeatal, ukuran konka nasi, udem disekitar orifisium tuba, hipertrofi adenoid dan penampakan mukosa sinus.1,13 Indikasi endoskopi nasal yaitu evaluasi bila pengobatan konservatif mengalami kegagalan.18 Untuk rinosinusitis kronik, endoskopi nasal mempunyai tingkat sensitivitas sebesar 46 % dan spesifisitas 86 %.18 Radiologi, merupakan pemeriksaan tambahan yang umum dilakukan, meliputi X-foto posisi Water, CT-scan, MRI dan USG. CT-scan merupakan modalitas pilihan dalam menilai proses patologi dan anatomi sinus, serta untuk evaluasi rinosinusitis lanjut bila pengobatan medikamentosa tidak memberikan respon.1,18 Ini mutlak diperlukan pada rinosinusitis kronik yang akan dilakukan pembedahan.1,2,18 Contoh gambaran CT-scan rinosinusitis kronik tanpa polip nasi pada orang dewasa dapat dilihat pada gambar 4.Pemeriksaan penunjang lain yang dapat dilakukan antara lain:1,2,13,18Sitologi nasal, biopsi, pungsi aspirasi dan bakteriologiTes alergiTes fungsi mukosiliar : kliren mukosiliar, frekuensi getar siliar, mikroskop elektron dan nitrit oksidaPenilaian aliran udara nasal (nasal airflow): nasal inspiratory peakflow, rinomanometri, rinometri akustik dan rinostereometriTes fungsi olfaktori: threshold testing Laboratorium : pemeriksaan CRP ( C-reactive protein) Gambar 4. CT-scan penampang koronal menunjukkan rinosinusitis kronik akibat konka bulosa sehingga mengakibatkan penyempitan KOM.19PENATALAKSANAANPrinsip penatalaksanaan rinosinusitis kronik tanpa polip nasi pada orang dewasa dibedakan menjadi dua yaitu penatalaksanaan medikamentosa dan pembedahan. Pada rinosinusitis kronik (tanpa polip nasi), terapi pembedahan mungkin menjadi pilihan yang lebih baik dibanding terapi medikamentosa. Adanya latar belakang seperti alergi, infeksi dan kelainan anatomi rongga hidung memerlukan terapi yang berlainan juga.20Terapi MedikamentosaTerapi medikamentosa memegang peranan dalam penanganan rinosinusitis kronik yakni berguna dalam mengurangi gejala dan keluhan penderita, membantu dalam diagnosis rinosinusitis kronik (apabila terapi medikamentosa gagal maka cenderung digolongkan menjadi rinosinusitis kronik) dan membantu memperlancar kesuksesan operasi yang dilakukan.20,21,22 Pada dasarnya yang ingin dicapai melalui terapi medikamentosa adalah kembalinya fungsi drainase ostium sinus dengan mengembalikan kondisi normal rongga hidung.20,21Jenis terapi medikamentosa yang digunakan untuk rinosinusitis kronik tanpa polip nasi pada orang dewasa antara lain:1,2,20,21,22Antibiotika, merupakan modalitas tambahan pada rinosinusitis kronik mengingat terapi utama adalah pembedahan. Jenis antibiotika yang digunakan adalah antibiotika spektrum luas antara lain:Amoksisilin + asam klavulanatSefalosporin: cefuroxime, cefaclor, cefiximeFlorokuinolon : ciprofloksasinMakrolid : eritromisin, klaritromisin, azitromisinKlindamisinMetronidazoleAntiinflamatori dengan menggunakan kortikosteroid topikal atau sistemik.Kortikosteroid topikal : beklometason, flutikason, mometasonKortikosteroid sistemik, banyak bermanfaat pada rinosinusitis kronik dengan polip nasi dan rinosinusitis fungal alergi.Terapi penunjang lainnya meliputi:Dekongestan oral/topikal yaitu golongan agonis α-adrenergikAntihistamin Stabilizer sel mast, sodium kromoglikat, sodium nedokromilMukolitikAntagonis leukotrienImunoterapi Lainnya: humidifikasi, irigasi dengan salin, olahraga, avoidance terhadap iritan dan nutrisi yang cukupTerapi PembedahanTerapi bedah yang dilakukan bervariasi dimulai dengan tindakan sederhana dengan peralatan yang sederhana sampai operasi menggunakan peralatan canggih endoskopi.23 Beberapa jenis tindakan pembedahan yang dilakukan untuk rinosinusitis kronik tanpa polip nasi ialah:1,23Sinus maksila:Irigasi sinus (antrum lavage)Nasal antrostomiOperasi Caldwell-LucSinus etmoid: Etmoidektomi intranasal, eksternal dan transantralSinus frontal:Intranasal, ekstranasalFrontal sinus septoplastyFronto-etmoidektomiSinus sfenoid :Trans nasal Trans sfenoidalFESS (functional endoscopic sinus surgery), dipublikasikan pertama kali oleh Messerklinger tahun 1978. Indikasi tindakan FESS adalah:Sinusitis (semua sinus paranasal) akut rekuren atau kronisPoliposis nasiMukokel sinus paranasalMikosis sinus paranasalBenda asingOsteoma kecilTumor (terutama jinak, atau pada beberapa tumor ganas)Dekompresi orbita / n.optikusFistula likuor serebrospinalis dan meningo ensefalokelAtresia koanaeDakriosistorinotomiKontrol epistaksisTumor pituitari, ANJ, tumor pada skull baseKOMPLIKASIPada era pra antibiotika, komplikasi merupakan hal yang sering terjadi dan seringkali membahayakan nyawa penderita, namun seiring berkembangnya teknologi diagnostik dan antibiotika, maka hal tersebut dapat dihindari.1 Komplikasi rinosinusitis kronik tanpa polip nasi dibedakan menjadi komplikasi orbita, oseus/tulang, endokranial dan komplikasi lainnya.1Komplikasi orbita :Selulitis periorbitaSelulitis orbitaAbses subperiostealAbses orbitaKomplikasi oseus/tulang : Osteomielitis (maksila dan frontal)Komplikasi endokranial:Abses epidural / subduralAbses otakMeningitisSerebritisTrombosis sinus kavernosusKomplikasi lain yang sangat jarang terjadi : abses glandula lakrimalis, perforasi septum nasi, hilangnya lapangan pandang, mukokel/mukopiokel, septikemia.RINGKASANRinosinusitis kronik tanpa polip nasi pada orang dewasa merupakan salah satu masalah kesehatan yang sering didapatkan dan memberikan dampak bagi kualitas hidup penderita. Patofisiologi rinosinusitis kronik tanpa polip nasi pada orang dewasa bersifat multifaktorial dan faktor predisposisi terjadinya dapat dibedakan menjadi faktor fisiologik/genetik, faktor lingkungan dan faktor struktural. Diagnosis ditetapkan berdasarkan kombinasi kriteria obyektif dan subyektif serta ditunjang oleh pemeriksaan endoskopi nasal dan CT-scan (bila diperlukan). Modalitas terapi rinosinusitis kronik tanpa polip nasi pada orang dewasa dibedakan menjadi terapi medikamentosa dan terapi pembedahan.DAFTAR PUSTAKAFokkens W, Lund V, Mullol J, et al. European position paper on rhinosinusitis and nasal polyps. Rhinology, 2007; 45(suppl 20): 1-139.Busquets JM, Hwang PH. Nonpolypoid rhinosinusitis: Classification, diagnosis and treatment. In Bailey BJ, Johnson JT, Newlands SD, eds. Head & Neck Surgery – Otolaryngology. 4th ed. Vol 1. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2006; 406-416.Jr File. Sinusitis: Epidemiology. In Brook I, eds. Sinusitis from microbiology to management. New York: Taylor & Francis,2006; 1-13.Lund VJ. Impact of chronic rhinosinusitis on quality of life and health care expenditure. In Hamilos DL, Baroody FM, eds. Chronis rhinosinusitis pathogenesis and medical management. New York: Informa,2007; 15-21.Gosepath J, Mann WJ. Current concepts in therapy of chronic rhinosinusitis and nasal polyposis. ORL,2005; 67: 125-136.NN. Sinusitis termasuk penyakit mahal. Waspada Online.2007 Agustus 9. http://www.waspada.co.id. Accessed at 20th September 2008.Clement PAR. Classification of rhinosinusitis. In Brook I, eds. Sinusitis from microbiology to management. New York: Taylor & Francis, 2006; 15-34.Pawankar R, Nonaka M, Yamagishi S, et al. Pathophysiologic mechanisms of chronic rhinosinusitis. Immunol Allergy Clin N Am, 2004; 24:75-85.Kentjono WA. Rinosinusitis: etiologi dan patofisiologi. In Mulyarjo, Soedjak S, Kentjono WA, Harmadji S, JPB Herawati S, eds. Naskah lengkap perkembangan terkini diagnosis dan penatalaksanaan rinosinusitis. Surabaya: Dep./SMF THT-KL Univ.Airlangga,2004; 1-16.Osguthorpe JD. Adult rhinosinusitis : diagnosis and management. American Family Physician, 2001; 63:69-74.Hamilos DL. Chronic rhinosinusitis pattern of illness. In Hamilos DL, Baroody FM, eds. Chronis rhinosinusitis pathogenesis and medical management. New York: Informa, 2007;1-12.Shah DR, Salamone FN, Tami TA. Acute & chronic rhinosinusitis. In Lalwani AK, eds. Current diagnosis and treatment in otolaryngology – head and neck surgery. New York: Mc Graw Hill, 2008; 273-281.Hamilos DL. Chronic sinusitis. Current reviews of allergy and clinical immunology, 2000; 106: 213-226.Jackman AH, Kennedy DW. Pathophysiology of sinusitis.In Brook I, eds. Sinusitis from microbiology to management. New York: Taylor & Francis, 2006;109-129.Ferguson BJ, Johnson JT. Chronic sinusitis. In Cummings CW, Flint PW,et al eds. Cummings: otolaryngology - head & neck surgery. 4th ed. Philadelphia: Elsevier Mosby, 2005; 1-4.Naclerio RM, Gungor A. Etiologic factors in inflammatory sinus disease. In Kennedy DW, Bolger WE, Zinreich SJ, eds. Diseases of the sinuses diagnosis and management. Hamilton: BC Decker Inc, 2001;47-53.Bernstein JM. Chronic rhinosinusitis with and without nasal polyposis. In Brook I, eds. Sinusitis from microbiology to management. New York: Taylor & Francis, 2006;371-398.Mulyarjo. Diagnosis klinik rinosinusitis. In Mulyarjo, Soedjak S, Kentjono WA, Harmadji S, JPB Herawati S, eds. Naskah lengkap perkembangan terkini diagnosis dan penatalaksanaan rinosinusitis. Surabaya: Dep./SMF THT-KL Univ.Airlangga,2004; 17-23.Farina D, Tomenzoli D, et al. Inflammatory lessions. In Leuven ALB, Heidelberg KS, eds. Imaging in treatment planning for sinonasal diseases. New York : Springer, 2005; 68.Mulyarjo. Terapi medikamentosa pada rinosinusitis. In Mulyarjo, Soedjak S, Kentjono WA, Harmadji S, JPB Herawati S, eds. Naskah lengkap perkembangan terkini diagnosis dan penatalaksanaan rinosinusitis. Surabaya: Dep./SMF THT-KL Univ.Airlangga,2004; 59-65.Clerico DM. Medical treatment of chronic sinus disease. In Kennedy DW, Bolger WE, Zinreich SJ, eds. Diseases of the sinuses diagnosis and management. Hamilton: BC Decker Inc,2001;155-165.Chiu AG, Becker DG. Medical management of chronic rhinosinusitis. In Brook I, eds. Sinusitis from microbiology to management. New York: Taylor & Francis, 2006; 219-229.Siswantoro. Tatalaksana bedah pada rinosinusitis. In Mulyarjo, Soedjak S, Kentjono WA, Harmadji S, JPB Herawati S, eds. Naskah lengkap perkembangan terkini diagnosis dan penatalaksanaan rinosinusitis. Surabaya: Dep./SMF THT-KL Univ.Airlangga,2004; 67-74.